Фильм снят по мотивам романа Дж. К. Роулинг «Гарри Поттер и Принц-полукровка» (Harry Potter and the Half-Blood Prince, 2005).
До того как Дэвид Йэтс был официально выбран режиссёром, многие другие (в том числе и режиссёры предыдущих частей фильма) предлагали свои кандидатуры.
Режиссёр четвёртого фильма (Майк Ньюэлл) отклонил предложение о своём участии в работе над фильмом. В качестве режиссёра также предлагались: Терри Гиллиам, Мэттью Вон и М. Найт Шьямалан, но по разным причинам они не согласились на участие в съёмках. В итоге, в мае 2007 года Дэвид Йэтс был выбран режиссёром. Это второй режиссёр, работающий над двумя главами фильма последовательно (первым был Коламбус).
В феврале 2007 года Стюарт Крэйг был выбран для создания декораций к фильму (в том числе — Астрономической башни, где происходит кульминация фильма).
Режиссером фильма мог стать Гильермо дель Торо, но он предпочел поработать над фильмом «Хеллбой II: Золотая армия» (2008). В режиссерском кресле так же могли оказаться Ананд Такер и Майкл Хоффман.
Хелен МакКрори была выбрана на роль Беллатрисы Лестрейндж в фильм «Гарри Поттер и орден Феникса» (2007), но была вынуждена покинуть проект из-за беременности. В шестом фильме она сыграла сестру Беллатрисы — Нарциссу Малфой.
На роль Лаванды Браун, романтического интереса Рона Уизли, претендовало около 7000 девушек. Роль в итоге досталась 21-летней Джесси Кейв.
Хиро Файнс-Тиффин, сыгравший 11-летнего Тома Реддла, является племянником Рэйфа Файнса, который играет взрослую ипостась Тома, лорда Волан-де-Морта.
Знаменитая игра квиддич фактически не была показана со второй части (в третьей ей уделено минимум времени, в четвертой и пятой её вообще нет). В «Гарри Поттере и Принце-полукровке» состоялось возвращение квиддича на экраны.
Роберт Нокс, сыгравший Маркуса Белби, трагически погиб, получив ножевое ранение в драке 24 мая 2008 года, спустя всего несколько дней после завершения съемок.
Долгое время ходили слухи, что Кристиан Коулсон, сыгравший молодого Том Реддла в фильме «Гарри Поттер и тайная комната» (2002), снова вернется к этой роли. Но на момент съемок Кристиану было уже 30 лет, и создатели посчитали его слишком старым для 16-летнего персонажа. Роль отошла Фрэнку Диллэйну.
Наоми Уоттс была первой претенденткой на роль Нарциссы Малфой, но из-за несовпадения графиков актрисе пришлось отказаться от роли.
Томас Джеймс Лонгли прослушивался на роль 16-летнего Тома Реддла.
Первая, после фильма «Гарри Поттер и узник Азкабана» (2004), часть, получившая рейтинг PG.
В раннем варианте сценария Дамблдор произносил придуманную сценаристом Кловзом фразу о том, что в молодости он любил девушку из рода маглов. Когда Джоан Роулинг прочла это место, она сделала Кловзу замечание и объяснила, что Дамблдор — гей. В дальнейшем писательница сообщила об этом всему миру и спровоцировала нешуточный скандал.
Дж. К. Роулинг хотела, чтобы фильм снял Терри Гиллиам, но режиссер отказался — не забыл, что в свое время Warner не доверила ему самый первый фильм о Гарри Поттере.
Никки Рид могла сыграть Нарциссу Малфой, мать Драко Малфоя, но она была слишком молода для этой роли.